上海长海医院神经外科 李强 副主任医师,副教授 上海交通广播电台《杏林健康大讲堂》栏目提纲一、什么是脑血管畸形?脑血管畸形是较为常见的脑血管病,是青壮患者中是最易致残的疾病,总体的年发病率在2.27~2.75/100,000。脑血管畸形是脑和颅内异常动静脉沟通疾病的总称,主要包括脑动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)、海绵状血管畸形、毛细血管扩张症、Galen静脉动脉瘤样畸形和静脉发育异常,通常被认为是先天性的脑血管病。硬脑膜动静脉瘘(Dural arteriovenous fistula, DAVF)、颈动脉海绵窦瘘(Carotid cavernous fistula, CCF)等虽然是获得性疾病,但由于结构和治疗上与脑血管畸形具有相似性,一般也被纳入脑血管畸形的范畴。由于其结构复杂,病因尚不明确,一直是脑血管病临床治疗中的难点问题。其中AVM和DAVF发病率相对较高,且更容易出现颅内出血和神经功能障碍等并发症,因此最为临床所关注。脑AVM是最常见的颅内血管畸形,是脑供血动脉和引流静脉之间发生的异常沟通,这些异常沟通是异常的迂曲血管网,而非完整的毛细血管床,被称为“血管巢”。有些病例并不存在血管巢,而是动静脉直接相通,称为脑动静脉瘘(arteriovenous fistula, AVF)或软膜AVF。DAVF的病理基础同样是动静脉短路,与脑AVM不同的是,DAVF缺少动静脉之间的“血管巢”,且动静脉短路发生在硬脑膜及其附属结构上,而非脑组织中或者脑表面。CCF和其他动静脉瘘一样,更是脑供血动脉和引流静脉之间的直接短路,其血流量更大,主要发生在颅底的海绵窦内,更容易带来相应的症状。因此,脑血管畸形实际上脑供血动脉和静脉之间因为各种原因导致的短路,从而产生相应临床症状的一组综合征。二、脑血管畸形的病因?各种脑血管畸形的病因不尽相同。脑AVM 的病因尚不明确,目前普遍认为是多种原因导致的胚胎时期血管发育异常,大部分患者是无遗传背景的散发病例,也有部分患者同时合并毛细血管扩张症、威布恩 -马森综合征、朗奥韦病、韦伯综合征等家族性遗传疾病。研究表明,有超过 900 种基因与脑AVM 有关,脑AVM的形成源于这些基因控制的复杂的血管生成调控网络异常,但是目前没有一种机制能够单独解释其确切成因及血管生成发育异常的根源。毛细血管扩张症、Galen静脉动脉瘤样畸形和静脉发育异常都被认为是先天性的疾病。海绵状血管瘤的看法也有争议,多数认为是先天性的,有许多基因的缺陷与海绵状血管瘤的发生有关;但也看到后天形成的病例,比如放疗后新发海绵状血管瘤。DAVF以往一度认为也是一种先天性疾病,但随着临床对于该疾病认识的深入,目前一般认为它是一种后天获得性疾病,其发生主要与颅内静脉窦血栓形成,静脉窦狭窄或发育异常,外伤、炎症、肿瘤等因素有关;某些DAVF,比如海绵窦区DAVF多发生于女性,因此体内雌激素水平的改变也被认为可能是其发生的病因。而颈动脉海绵窦瘘多与脑外伤造成的直接血管损伤有关,多在脑外伤后两周左右出现,通常伴有颅底骨折;少部分CCF患者没有外伤史,可能更海绵窦段颈内动脉上的动脉瘤破裂有关,另外,一些胶原蛋白异常的疾病,炎症等也可能导致CCF形成。三、脑血管畸形的危害?脑出血是 bAVM 最重要的临床表现,年出血率约为 2.10-4.12%,5年和10年累计出血率分别为14%和31%,初次就诊时出血患者约占 36-68%。初次出血后再出血风险增高,第一年约为9.65-15.42%,以后5年内每年下降约3%, 5年后为1.7-3.67%,接近自然出血率。bAVM第一次出血后致残率和致死率分别约为10-30% 和 0-10%。除了脑出血,脑AVM还可表现为癫痫、头痛和神经功能缺损;儿童AVF患者还可因回心血量的增加而导致心衰。DAVF的临床表现与静脉引流有关。多数DAVF患者伴有颅内血管性杂音。若病变通过皮层静脉引流,则可以发生颅内出血以及神经功能障碍;海绵窦区的DAVF多伴有眼静脉引流,多合并眼部症状;另外,有些病人合并广泛的皮层静脉逆流,则会表现为突发的进行性加重的痴呆。CCF流量更大,患者则常表现为颅内杂音、搏动性突眼、球结膜水肿、视力下降;少部分病人可因为血液偷流而导致脑缺血;部分病人因为皮层静脉引流而导致脑出血。四、脑血管畸形的诊断?1.根据临床表现提示:与心脏节律一致的颅内杂音通常提示存在血管畸形,动静脉瘘的可能性更大;球结膜水肿、眼球突出等眼征也一般提示存在动静脉瘘;年轻人脑出血以及不典型的脑出血要考虑到存在血管畸形的可能;中老年人出现进展性的痴呆应考虑到存在动静脉瘘的可能......2.普通影像学检查: 大的AVM 在 CT平扫上可能有所提示,磁共振检查相对CT检出率更高,可以看到畸形血管团、供血动脉和引流静脉因血管流空效应而表现为混杂信号。一些无创的血管检查,比如MRA和CTA可清晰显示较大的异常畸形血管团、供血动脉和引流静脉。动静脉瘘在CT和磁共振检查上也会有一些特征性的表现,通常表现为无明确血管畸形团的血管流空,同时还会有些因为静脉引流异常形成的脑水肿表现。海绵状血管瘤和静脉畸形在脑磁共振上也有一些特征性表现。典型的海绵状血管瘤利用磁共振检查多可以确证;静脉畸形通常需要增强的磁共振检查才能确证。以上都是一些典型的血管畸形在普通影像学上的表现,许多血管进行并不能在所有普通影像学检查上都能有特征性表现,需要临床医生根据蛛丝马迹一点点鉴别,不断进行进一步的影像学检查来甄别。3.脑血管造影:脑血管造影是大部分血管畸形诊断的金标准,可以明确血管畸形的种类,结构,有无发生危害的危险因素。脑血管造影是侵入性检查,通常经股动脉插管进行检查。五、脑血管畸形的外科治疗?治疗需要建立在对患者进行个体化评估的基础上,进行如下思考:(1)需不需要治疗,即治疗风险是否高于自然风险,干预性 治疗后患者是否受益?(2)如何治疗,即选择何种治疗方式能使患者受益最大化?方法主要有显微外科手术、介入栓塞治疗、立体定向放射治疗。显微外科手术可以切除脑AVM,切断DAVF的动静脉短路或者皮层静脉通道。目前,体积小于4cm,位于非功能区皮层的AVM手术切除的风险接近5%,然而,体积大,邻近或位于功能区的AVM切除的风险则仍然高达10%~20%2。手术治疗也曾经是DAVF最主要的治疗手段。随着介入栓塞治疗的发展,大部分的DAVF都可以通过介入栓塞获得治愈,因此目前显微外科手术仅用于部分前颅窝底和天幕区等非静脉窦区DAVF的治疗。立体定向放射外科治疗是治疗脑AVM的有效手段,通常用于直径小于3.5cm的AVM。治愈率与体积、患者年龄成负相关;位于额叶、颞叶的病变经放射治疗后更易于消除。放射治疗同样可以用于DAVF的治疗。但是血管畸形的完全闭塞需要1-3年,完全闭塞之前,并不降低出血的风险;而且对于老年,高级别,病灶较大,临近功能区的AVM,迟发性并发症的风险包括放射性水肿的发生率等亦明显升高。介入栓塞治疗是采用血管内途径,通过微导管等装置将栓塞材料输送到病变部位,以闭塞病变或重建正常结构的方法。其用于脑血管畸形的治疗,目的主要有四种:1)治愈性栓塞:完全栓塞畸形,获得解剖治愈;2)靶点栓塞:对于AVM,针对出血相关危险因素如动脉瘤、高流量的动静脉瘘等进行栓塞,降低病变出血的风险;对于DAVF,栓塞合并皮层静脉引流的部分或者流量较大的部分瘘口,以降低出血风险或缓解症状;3)作为综合治疗的一部分:手术切除前或立体定向放射治疗前栓塞,缩减畸形体积,减少畸形的血供,降低出血风险,以有利于手术的进行或放射外科的治疗;4)结构重建:对于累及主要静脉窦的DAVF,血管内治疗不仅能够栓塞瘘口,还能重建受累的静脉窦。近三十年来,脑血管畸形的介入栓塞治疗进展迅猛,随着介入栓塞技术、材料和理念的不断发展成熟,栓塞治疗的作用已经从主要作为综合治疗的一部分(术前栓塞减少出血或放射治疗前缩减体积),转变为治愈性栓塞和结构重建,已经成为脑血管畸形尤其是DAVF治疗上最重要的治疗手段。在DAVF治疗方面,单纯介入栓塞治愈率可以达到90%~100%。这一进步得益于影像学的发展和介入材料进步。在影像学方面,高分辨率的平板DSA和基于旋转造影的计算机影像重建和融合技术为更为准确、个体化地认识DAVF的血管构筑学提供了条件,借助这些技术,可以精确判定病变的显微结构,确定瘘口及治疗的关键靶点。材料方面,新型液体栓塞材料具备良好的弥散性和可控性,提高了栓塞效果;而高顺应性球囊、操控性更好的微导管和微导丝的应用拓宽了介入治疗的传统入路,降低了手术并发症。 对于脑AVM,在Onyx成功应用于临床后,结合球囊导管、可解脱微导管等多种辅助材料和多种栓塞技术的应用,尤其是治愈性栓塞理念的提出和“高压锅”技术的应用,使得多数小型和部分大型的AVM仅通过介入栓塞也能获得解剖治愈。近年来,对于血管畸形血流动力学的模式研究也使得经静脉入路栓塞AVM成为可能。这些进展,都极大地推动了脑AVM的介入栓塞治疗的效果。
李强 张琪 李嘉楠 第二军医大学长海医院神经外科,脑血管病中心脑血管畸形是较为常见的脑血管病,是青壮患者中是最易致残的疾病,总体的年发病率在2.27~2.75/100,0001。主要包括脑动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)、海绵状血管畸形、毛细血管扩张症、Galen静脉动脉瘤样畸形和静脉发育异常,通常被认为是先天性的脑血管病。硬脑膜动静脉瘘(Dural arteriovenous fistula, DAVF)、颈动脉海绵窦瘘等是一类获得性疾病,其发生与静脉窦异常、外伤、炎症、肿瘤等因素有关,但由于结构和治疗上与脑血管畸形具有相似性,一般也被纳入脑血管畸形的范畴。由于其结构复杂,病因尚不明确,一直是脑血管病临床治疗中的难点问题。其中AVM和DAVF发病率相对较高,且更容易出现颅内出血和神经功能障碍等并发症,因此最为临床所关注。脑AVM是最常见的颅内血管畸形,是脑供血动脉和引流静脉之间发生的异常沟通,这些异常沟通是异常的迂曲血管网,而非完整的毛细血管床,被称为“血管巢”。由于病变血流量大,血管巢结构薄弱,容易发生出血。有些病例并不存在血管巢,而是动静脉直接相通,称为脑动静脉瘘(arteriovenous fistula, AVF)或软膜AVF。由于动静脉短路使大量的动脉血经血管巢或直接进入引流静脉,还可导致周边脑组织盗血,并使受累动静脉改建,发生供血动脉、引流静脉动脉瘤样改变,从而发生脑组织缺血、受压、静脉充血等一系列病理生理变化。除了脑出血,脑AVM还可表现为癫痫、头痛和神经功能缺损;儿童AVF患者还可因回心血量的增加而导致心衰。对于出血风险较大和进行性功能缺损的患者需要积极外科干预。DAVF的病理基础同样是动静脉短路,与脑AVM不同的是,DAVF缺少动静脉之间的“血管巢”,且动静脉短路发生在硬脑膜及其附属结构上,而非脑组织中或者脑表面。DAVF可发生在硬脑膜的任何部位,海绵窦、横窦、乙状窦和矢状窦区最为常见,亦可发生在前颅窝底、天幕区、中颅窝底等非静脉窦区。其临床表现多样,与其静脉引流类型和方向有关。大多数患者伴有颅内血管性杂音,若病变通过皮层静脉引流,则可以发生颅内出血以及神经功能障碍,因此对于合并皮层静脉引流的DAVF需要积极外科治疗。颅内血管畸形的外科治疗方法主要有:显微外科手术、介入栓塞治疗、立体定向放射治疗。显微外科手术可以切除脑AVM,切断DAVF的动静脉短路或者皮层静脉通道。目前,体积小于4cm,位于非功能区皮层的AVM手术切除的风险接近5%,然而,体积大,邻近或位于功能区的AVM切除的风险则仍然高达10%~20%2。手术治疗也曾经是DAVF最主要的治疗手段。随着介入栓塞治疗的发展,大部分的DAVF都可以通过介入栓塞获得治愈,因此目前显微外科手术仅用于部分前颅窝底和天幕区等非静脉窦区DAVF的治疗。立体定向放射外科治疗是治疗脑AVM的有效手段,通常用于直径小于3.5cm的AVM。治愈率与体积、患者年龄成负相关;位于额叶、颞叶的病变经放射治疗后更易于消除2。放射治疗同样可以用于DAVF的治疗。但是血管畸形的完全闭塞需要1-3年,完全闭塞之前,并不降低出血的风险;而且对于老年,高级别,病灶较大,临近功能区的AVM,迟发性并发症的风险包括放射性水肿的发生率等亦明显升高2。介入栓塞治疗是采用血管内途径,通过微导管等装置将栓塞材料输送到病变部位,以闭塞病变或重建正常结构的方法。其用于脑血管畸形的治疗,目的主要有四种:1)治愈性栓塞:完全栓塞畸形,获得解剖治愈;2)靶点栓塞:对于AVM,针对出血相关危险因素如动脉瘤、高流量的动静脉瘘等进行栓塞,降低病变出血的风险;对于DAVF,栓塞合并皮层静脉引流的部分或者流量较大的部分瘘口,以降低出血风险或缓解症状;3)作为综合治疗的一部分:手术切除前或立体定向放射治疗前栓塞,缩减畸形体积,减少畸形的血供,降低出血风险,以有利于手术的进行或放射外科的治疗;4)结构重建:对于累及主要静脉窦的DAVF,血管内治疗不仅能够栓塞瘘口,还能重建受累的静脉窦。近三十年来,脑血管畸形的介入栓塞治疗进展迅猛,随着介入栓塞技术、材料和理念的不断发展成熟,栓塞治疗的作用已经从主要作为综合治疗的一部分(术前栓塞减少出血或放射治疗前缩减体积),转变为治愈性栓塞和结构重建,已经成为脑血管畸形尤其是DAVF治疗上最重要的治疗手段。在DAVF治疗方面,单纯介入栓塞治愈率可以达到90%~100%。这一进步得益于影像学的发展和介入材料进步。在影像学方面,高分辨率的平板DSA和基于旋转造影的计算机影像重建和融合技术为更为准确、个体化地认识DAVF的血管构筑学提供了条件,借助这些技术,可以精确判定病变的显微结构,确定瘘口及治疗的关键靶点3。材料方面,新型液体栓塞材料具备良好的弥散性和可控性,提高了栓塞效果;而高顺应性球囊、操控性更好的微导管和微导丝的应用拓宽了介入治疗的传统入路,降低了手术并发症4, 5。 对于脑AVM,在Onyx成功应用于临床后,结合球囊导管、可解脱微导管等多种辅助材料和多种栓塞技术的应用,尤其是治愈性栓塞理念的提出和“高压锅”技术的应用,使得多数小型和部分大型的AVM仅通过介入栓塞也能获得解剖治愈6-8。近年来,对于血管畸形血流动力学的模式研究也使得经静脉入路栓塞AVM成为可能。这些进展,都极大地推动了脑AVM的介入栓塞治疗的效果。在上述各种影响因素中,栓塞材料、微导管的研发以及治疗理念的转变是影响脑血管畸形介入栓塞效果的最主要因素,下文将围绕这三方面介绍脑血管畸形介入治疗的发展。
李强 张琪 李嘉楠 第二军医大学长海医院神经外科,脑血管病中心过去的一百多年里,人们尝试了大量的栓塞材料用于治疗颅颈部的血管性疾病或富血管疾病。1904年,Dawbarn医生报道了采用白蜡和凡士林的混合液体材料栓塞头颈部恶性肿瘤9。1930年,Brooks等9首先经颈动脉途径采用肌肉片栓塞颈动脉海绵窦。三十年后的1960年, Luessenhop和Spence等10报道了第一例颅内AVM栓塞,他们通过手术暴露颈总动脉,采用硅橡胶颗粒作为栓塞材料进行栓塞。介入神经放射学上另一个具有里程碑意义的则是二十世纪六十年代Serbinenko等首先采用可解脱球囊进行治疗,并在1974年发表了可解脱球囊治疗颈动脉海绵窦瘘的经验9。在同时代,人们开始应用明胶海绵作为栓塞材料,其在1964年也被首次用于颈动脉海绵窦的治疗。聚乙烯乙醇(PVA)在1974年开始被用做栓塞材料,起初也是海绵形式,目前用于栓塞的PVA均为颗粒形式。1976年,Gianturco不锈钢弹簧圈开始被用作介入栓塞材料,并成功用于经静脉入路栓塞DAVF和颈动脉海绵窦瘘。之后,人们有对弹簧圈的形态、材料等进行了大量的改进,其中最具革命性变化的是1991年Guglielmi等研制成功可回收的电解脱弹簧圈。其后,大量可解脱弹簧圈相继问世,在有效地促进了颅内动脉瘤介入栓塞治疗的同时,也大量的用于脑血管畸形的介入栓塞治疗。另外,在神经介入发展过程中,冻干硬脑膜微粒、自体血块、海藻酸钠微球、水凝胶微粒、聚糖微球体、不锈钢微球、泛影葡胺明胶微球、真丝线段、白岌粉、轻磷灰石微粒等均被尝试用作栓塞材料。上述栓塞材料都是固体栓塞材料,其优点在于注射时相对不受时间的限制,在微导管不能完全到位的情况下仍能进行栓塞治疗,注射过程相对简单,易于控制;缺点主要在于两个方面。一是其颗粒既不能过小也不能过小,过大则只能栓塞入路的近端,无法进入畸形血管团闭塞病灶;过小容易进入静脉系统引起肺栓塞或栓塞AVM时引起静脉端过早闭塞,因此输送注射需要较大直径的微导管,对于AVM,经动脉入路栓塞微导管不能理想进入或接近畸形团,栓塞材料也仅能堵塞供血动脉,仅类似于结扎供血动脉,无法栓塞至畸形团内。二是后固体栓塞材料治疗的病灶容易发生再通,一方面由于多数固体栓塞材料本身或者栓塞后形成的血栓被吸收导致,另一方面是由于畸形团内的动静脉短路没有闭塞,从而募集周边其他血管的开放并供应血管畸形。基于上述原因,固体栓塞材料多数仅用于脑血管畸形的术前栓塞。理想的栓塞材料应当具备有效、可控、安全的特征,具体而言,应当具备以下一些特征:1)有显影性;2)有足够流动性,并能通过最小的口径的微导管注射;3)有一定的炎症反应,使被栓塞的血管结构永久性闭塞;4)对周边的正常组织无毒副作用,包括远期的致癌作用;5)容易获得,相对廉价。液体栓塞材料具有浸润性,可以栓塞到畸形团内部,因此是最可能具备上述理想栓塞材料特征的。上世纪七十年代末,人们开始逐渐探索将液体栓塞材料应用到脑AVM栓塞中,并不断开发新型的液体栓塞材料。历史上液体栓塞材料主要包括两类:血管硬化剂和血管堵塞类栓塞材料。血管硬化剂主要包括乙醇和十四烷基磺酸钠,都是主要用用浅表静脉畸形的直接注射治疗,可以破坏内皮细胞,促进血栓形成,并使得病灶萎缩。1997年,Yakes等11首先发表了用纯乙醇栓塞颅内脑血管畸形的研究。在17例治疗的病例中,平均13个月的造影发现7例患者仅单纯通过纯乙醇注射治疗即获得治愈。但是,乙醇注射的风险限制了其进一步引用。在Yakes等11报道的病例中,8例患者合并并发症,虽然大多是一过性。乙醇的副作用主要来自其直接的组织毒性,会造成皮肤溃烂、粘膜坏死和永久性的神经损伤;用于颅内AVM栓塞时,会显著加重病灶周围脑组织的水肿,引发一过性或永久性神经功能缺损。另外,大量注射乙醇还会导致心血管功能衰竭。由于安全性问题,虽然该研究中AVM的闭塞率远高于同时代其他栓塞材料的疗效,仍没能使乙醇等血管硬化剂栓塞得以广泛应用。1975年Sano等12报道采用硅酮聚合物来进行颅内AVM的栓塞,这是较早的血管阻塞类液体栓塞材料的报道。后来,Berenstein等13使用低粘滞度的硅酮共聚物和钽粉的混合物栓塞,并结合双腔球囊的应用,可进一步使栓塞材料进入远端小血管,在球囊控制血流的情况下也使得液体栓塞材料有了一定可控性。上世纪七十年代以来,以氰基丙烯酸正丁酯(n-Butyl cyanoacrylate,NBCA)为代表的氰基丙烯酸酯类栓塞材料开始应用于颅内血管畸形的栓塞,逐渐取代上述硅酮共聚物,作为脑血管畸形最主要的栓塞材料,至今沿用了数十年。随后九十年代末,美国MTI公司开发了Onyx这一新型的液体栓塞材料,由于其良好的可控性能,Onyx逐渐成为更为广泛应用的液体栓塞材料。 相对于固体栓塞材料,血管阻塞类液体栓塞材料可以被均一地充盈目标血管,从而降低血管再通的可能性,获得永久性栓塞;另一方面,液体栓塞有可能直接注入动静脉畸形的畸形团,到达真正栓塞病灶,治愈病变的目的。目前,液体栓塞材料已经取代固体栓塞材料成为脑血管畸形栓塞的首选材料。固体栓塞材料中作为补充材料在少数情况下应用。根据其特性,血管阻塞类液体栓塞材料可分为两种,粘附性液体栓塞材料和非粘附性液体栓塞材料。这两种材料分别以NBCA和Onyx作为代表。
李强 张琪 李嘉楠 第二军医大学长海医院神经外科,脑血管病中心根据其特性,血管阻塞类液体栓塞材料可分为两种,粘附性液体栓塞材料和非粘附性液体栓塞材料。这两种材料分别以NBCA和Onyx作为代表。(一)粘附性液体栓塞材料的开发和应用氰基丙烯酸酯是血管介入治疗使用的最主要的粘附性栓塞材料,是一种透明、无色、低粘滞度的液体,在遇到阴离子时能快速发生共聚反应而凝结。其由Alan E. Ardis在上世纪四十年代合成出来,之后Harry Coover在一次试验中偶然发现其强烈的粘附特性,并于五十年代末成功将其商业化生产,成为快速胶。在越南战争中,该胶被用于快速闭合伤口。用于介入栓塞治疗的氰基丙烯酸酯主要有异丁基氰基丙烯酸酯(isobutyl-2-cyanoacrylate, IBCA)和NBCA14。氰基丙烯酸酯经微导管注入体内后,与血液里的阴离子接触而发生共聚反应,一方面可以即刻堵塞血管,另一方面可以诱发血管壁的急性炎症反应和慢性肉芽肿性反应,最终导致血管闭塞。该栓塞多数是永久性栓塞,但是对于动脉端部分栓塞的血管畸形,可因血流的重新募集而发生再通。Zanetti等在1972年首先首先报道了采用IBCA栓塞狗的肾动脉。1976年,Kerber等利用新型的球囊微导管输送到脑AVM的细小供血动脉中,采用IBCA进行了栓塞。但是,随后的研究发现,IBCA具有较强的毒性反应,在动物实验中也观察到实验动物肉瘤高发14。其组织毒性与共聚反应的时间和释放的热量有关。随后人们针对氰基丙烯酸酯的单体进行改造,开发了NBCA,而IBCA则在八十年代后期退出了市场。最早应用的NBCA是由德国B.Braun公司生产的Histoacryl,其取得了欧洲CE认证,但主要用于伤口闭合,没有在神经介入栓塞方面的认证。美国Codman公司生产的Trufill NBCA在2000年获得了美国食品和药品管理局(FDA)的认证。Glubran是由意大利GEM Srl公司生产的复合氰基聚丙烯酸酯类产品,在相近时间获得了CE认证,用于神经介入栓塞。其主要由两种单体构成,一是NBCA,另一个是MS(GEM Srl公司拥有的一种单体)。加入MS使得NBCA在共聚时的放热温度降低到大约45℃,并且使其共聚时间由原来的15-40s延长到60-90s,一方面降低了组织毒性和炎症反应,另一方面也为NBCA充分均匀弥散栓塞脑血管畸形提供了时间。从NBCA应用30余年的病例报道来看,尚未见长期不良反应,包括异物反应和致癌作用的报道14。在氰基丙烯酸酯的实际应用过程中,还要解决两方面的问题,一是要具有X线下的显影性;另一个是尽可能延长共聚时间,防止堵塞导管。由于氰基丙烯酸酯是透X线的液体,要解决其显影性的问题需要借助添加显影介质。最常用的钽粉和碘化油。由于钽粉表面含有游离电子,除了可以使胶显影,还可以显著延长共聚时间。同样,碘化油也可以使胶显影并延长共聚时间。另外,加入冰醋酸也可以有效地延长共聚时间,被许多中心所采用。采用氰基丙烯酸酯栓塞脑血管畸形的过程中需要考虑众多因素,包括材料组合,输送系统,注胶的量和速度,以及病灶的结构特征。安全有效的栓塞需要大量的经验积累,但是,由于这一材料在体内的不确定性,即使对于有经验的手术者,每一次栓塞的结果都是无法充分预见的。一般认为,对于这种粘附性栓塞材料,栓塞的目标是选择性部分消除畸形病灶,而并不总是期望完全栓塞。但是随着液态胶的应用及临床技术的不断改进,使得脑血管畸形完全消除或大部分消除的比例仍然得到了显著的进步。1995年Frizzel 和 Fisher15分析了35年内32个报道共计1246例脑AVM病例的栓塞结果,1990年以前和以后的治愈率分别为4%和5%。而近来Elsenousi 等16对1980年-2013年的103个研究进行了荟萃分析发现,单纯NBCA栓塞完全闭塞率在13.7%,而2000年后治疗的患者,治愈率为24%。以NBCA为代表的氰丙烯酸酯类液体栓塞材料栓塞血管畸形的并发症主要来自两个方面,一是与材料的粘附特性相关,二是血管畸形的解剖因素有关。其中一个并发症是粘管,这一问题是粘附性栓塞材料所特有的,由于其粘附性,注胶时间受到限制,注射后必须立即撤管,否则将有微导管粘附于血管的危险,这就要求术者具有丰富的注胶经验,掌握好胶的浓度,把握注射速度和注射时间,严格控制返流,及时撤除微导管。另一个常见并发症为胶通过血管巢进入静脉端,并造成肺栓塞;而若胶停留在血管畸形的静脉端,而动脉端没有堵塞,则可能造成脑AVM的出血。另外,由于NBCA发生共聚后容易变成碎片,会造成其在病灶内弥散不全,导致不全栓塞,尤其在DAVF治疗的过程中更为常见。(二)非粘附性液体栓塞材料的开发和应用上世纪七十年代Sano12和Berenstein等13采用的硅酮聚合物是最早的非粘附性液体栓塞材料,因使用繁琐,其地位后来被NBCA等粘附性材料所取代。为了克服粘附性液体栓塞材料能将微导管粘附于血管壁的危险,非粘附性的液体栓塞材料不断地被开发出来并应用到实际的栓塞治疗中,这类栓塞材料大多是由已经聚合的非水溶性的大分子聚合物溶于某种有机溶剂中配制而成的,当与水性溶液接触时,有机溶剂很快弥散至水溶液中,聚合物沉淀析出成固体而起到栓塞作用。二甲基亚砜(DMSO)是一种含硫有机化合物,常温下为无色无臭的透明液体,是一种吸湿性的可燃液体。具有高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性,能溶于乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数有机物,被誉为“万能溶剂”;由于DMSO的这种特性使其成为最佳的液态栓塞材料的溶剂,因此随后发明的栓塞材料中绝大一部分都是以DMSO为溶剂。ONYX是AVM栓塞治疗史上的一次革命性的研发。EVAL是其早期的产品。由于粘附性栓塞材料存在凝固过快的缺点,无法做到更完美畸形团内栓塞,1990年Taki等17开始将注意力集中在乙烯聚合物上。乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol copolymer, EVAL)是聚乙烯和PVA的共聚物,可溶于DMSO。他们将5g EVOH与35g甲泛葡胺粉溶于60g的DMSO中,当该材料与血液接触时,DMSO很快弥散至血液中,EVAL沉淀析出成固体而起到栓塞作用,沉淀析出成固体后并无粘附性,与NBCA完全不同。其早期的经动脉入路栓塞的3例AVM病例中,2例消除了95%的病灶,1例消除了75%,得到了非常满意的栓塞效果,特别是解决了栓塞材料迅速凝固的问题。Terada等18也应用EVAL成功栓塞了3例合并供血动脉动脉瘤的脑AVM,3例患者均成功栓塞了供血动脉及动脉瘤,1例AVM栓塞程度达到95%,与NBCA以相比,EVAL应用安全,操控更容易。随后Murayama等19发现聚合物中乙烯浓度不同,其固化的速度亦不同。上世纪90年代后期,美国医疗器械公司Micro Therapeutic Inc(MTI,CA,USA)开始生产名为Embolyx E的栓塞材料,对Taki的材料做了改进,同时将显影剂改成了钽粉,提供了更好的可视性,随后进一步将钽粉溶度从0.35g/ml调整到0.87g/ml并将其更名为Onyx。2001年全美20个医学中心开展了多中心的随机对照临床研究,对Onyx和NBCA栓塞AVM进行非劣势比较,46例患者采用NBCA栓塞,43例采用ONYX栓塞,闭塞50%以上的AVM定义为成功闭塞,NBCA的成功闭塞率为84%,而ONYX的成功闭塞率为98%,后期显微外科手术的时间长上两者亦无统计学差异;Onyx组有三例死亡病例,而NBCA组没有死亡病例,美国数据监测安全协会(Data safety monitoring board, DSMD)认为三例死亡病例均死于二期显微外科手术并发症,与Onyx栓塞无关,自此Onyx的安全性及有效性得到认可20。2005年7月Onyx用于脑AVM治疗获得FDA认证。随着ONYX的应用越来越多,各个中心报道使用Onyx栓塞AVM之间的治愈率和并发症率差异很大,这些差异是各个中心栓塞的目的不同所造成,一些中心以治愈畸形为栓塞目的,另一些中心仅将栓塞作为进一步手术切除和放射治疗的术前干预。2008年Katsaridis等21报道单用Onyx治疗AVM的治愈率达60%,但治愈的大部分是Spetzler Martin分级1-2级的病例。2015年发表的一项回顾性研究采用经静脉入路Onyx治疗21例高级别AVM一期栓塞完全治愈率达到95%22。这些令人鼓舞的临床结果在Onyx出现之前是无法想象的。与NBCA胶相比,Onyx最大优点是不粘管,可以长时间缓慢注射,聚合性好,可在整个畸形血管团内充分弥散,不易漂入引流静脉导致堵塞,反流也比较容易控制。由于Onyx胶的特性,改变了AVM栓塞的技巧,相对于NBCA来说,Onyx的允许返流距离更长(可以达到1-2cm,根据部位不同以及有无重要的动脉)。 尽管ONYX无粘附性,但并不代表ONYX拔管一定很容易。在ONYX早期使用时拔管困难的病例占9.3%,而与之相比NBCA造成拔管困难的比例只有1.6%14,这可能是早期很多中心对于ONYX的特性不熟悉而造成的。必要的返流是Onyx向远端病灶浸润的关键,但过度返流又是拔管困难的最主要原因。标准的Onyx栓塞技术是“固化-推注”技术,即先允许Onyx在微导管头端聚集并轻微返流,形成“塞子”,这个“塞子”可以防止Onyx反流,并保证Onyx顺压力梯度向病灶内浸润。PHIL(Precipitating Hydrophobic Injectable Liquid)是Microvention公司研发的最新一代的DMSO相溶性液态栓塞材料,是一种共聚物,可溶解于DMSO,为了增加在射线下的可视性又将碘原子通过化学键结合在了共聚物上,理化特性上,与ONYX凝固时形成分层的固化结构不同,PHIL偏向于直接形成团块样结构,与ONYX一样,PHIL允许在同一根微导管内反复不断的注射,但前向弥散性能更好,也很少发生堵管。Samaniego等23报道9例DAVF和AVM采用PHIL胶栓塞,无一例发生堵管。栓塞技巧与ONYX类似,也需要在近段做“塞子”才能使远端弥散得更好。PHIL有25%、30%、35%三种不同浓度适合栓塞不同流量的瘘和畸形团结构。由于没有加入钽粉,在使用前无需摇匀,在CT上没有金属伪影,使得手术中及手术后的出血容易被发现。由于以上优势,PHIL胶可以说是目前较为完美的液态栓塞材料,其缺陷在于其溶剂DMSO具有一定的心脏毒性作用和血管炎性反应。温度敏感型聚合物Poly(NIPAM-CO-NNPAM)温度敏感性聚合物,具有温度敏感特性,通过调整两种单体比例来调整共聚物的相转变温度(LCST),从23℃-33℃可调。当温度低于LCST时,聚合物为水溶液状态,当温度到达人体体温时,超过了LCST,这时聚合物从水中沉淀出来,沉淀成固体,从而起到栓塞作用,温度敏感性聚合物作为一种新的栓塞材料,以水溶液的形式存在,使用时具有不粘附导管,固化后柔软等优点,而且无需有毒的有机溶剂输送,安全方便,具有很好的应用前景。
李强 张琪 李嘉楠 第二军医大学长海医院神经外科,脑血管病中心(一)研发背景拔管困难及拔管造成的血管损伤,甚至严重的脑出血是脑血管畸形栓塞主要的严重并发症 。使用NBCA栓塞病变时,注胶持续时间非常短,需要在见到微导管头端时立即拔管,就是为了防止拔管困难,这就造成了NBCA栓塞病灶时,注胶过程“仓促”,很难达到完全栓塞。和NBCA相比,虽然Onyx的不粘性可以有效降低微导管粘连的可能,但是由于常用到“塞子”技术,返流的Onyx会包裹微导管头端,也会造成拔管困难导致微导管永久留置体内,或拔除时可能会因过度牵拉血管造成反射性的呼吸心跳骤停,或者损伤血管引起颅内出血。头端可解脱微导管(detachable tip microcatheter)是液体栓塞材料治疗脑血管畸形的一项重要发明。当注胶结束需要撤除微导管时,既可以常规完全拔除微导管,若发生导管头端粘连,也可以通过解脱远端部分拔除微导管,这样拔管过程更加可控,安全系数也更高。尤其是使用NBCA栓塞病灶,或者应用非粘附性液体栓塞材料需要延长返流距离以增加近端阻力时,由于可解脱微导管头端至解脱点尚有一定的距离,这就允许胶的返流长度可以适当延长,而且注胶的过程也可以更加从容,可以明显延长注射时间,能够保证液体栓塞材料尽可能多的弥散进入畸形血管团中,甚至完全栓塞病灶。(二) 常用的头端可解脱微导管目前用于临床上的头端可解脱微导管有两代(图1)。第一代是Sonic微导管,它与NBCA及Onyx两种材料均兼容,Sonic微导管有三种型号,分别为:1.5F/25mm;1.2F/15mm;1.2F/25mm,两个数字代表的分别是微导管头端的直径及可解托部分的长度,可根据供血动脉的具体情况进行选择。在使用过程中,它既可以通过血流导向进行选择性超选,也可用使用微导丝辅助进行超选。Sonic微导管的管身远端有三处标记,第一处标记在远端的导管头端,第二处在解脱点处,第三处在距离解脱点5mm近端处。其可解脱的头端和微导管主体之间通过可被DMSO降解的材料连接,注射时,管腔内和头端周围Onyx中的DMSO会导致该粘合材料缓慢溶解而使头端解脱。在注胶过程中,同样需要要时刻注意胶的返流,对于NBCA,返流不能超过解脱点的标记;而Onyx的返流可以适度超过解脱点的标记,但不能超过近端的标记。所以,使用该导管进行Onyx栓塞时,允许我们在管头处制作一个20mm-30mm长的“塞子”,可以有效促进材料弥散进入畸形血管团24(图2)。第二代可解脱微导管为Apollo微导管,和Sonic相似,也能同时兼容NBCA和Onyx两种材料,Apollo微导管近端管径为2.7F,远端管径为1.5F,内径为0.013in,总长度为165cm,根据解脱点到头端距离的长短分为15mm和30mm两个型号,大多数情况下Apollo微导管的超选是需要微导丝辅助的,但是因为其远端较柔软,单纯靠血流导向辅助超选也能实现,和Sonic不同,Apollo微导管只有两个不透光的标记,分别位于导管头端和解脱点近端。其解脱点的设计不同于Sonic,而是通过类似于袖套装置连接可解脱头端和主体,头端可解脱部分直径较小,插入近端导管主体,可以通过体外牵拉微导管使解脱点断开,以保证微导管主体的解脱,解脱的拉力为33克力,当拔除微导管的力度超过了头端和主体之间的摩擦力时,头端就会解脱25。(三)临床应用Tahon等26在2008年报道了第一例使用头端可解脱微导管Onyx栓塞的病例,该病例为前颅窝底硬脑膜动静脉瘘。微导管经前镰动脉顺利超选至靠近瘘口处,注射Onyx过程中返流3cm,并顺利将Onyx注射到引流静脉内,铸形良好,完全闭塞瘘口,之后拔管时顺利在解脱点解脱微导管头端,拔出微导管主体。之后,Sonic微导管逐渐采用Onyx栓塞脑血管畸形很常用的微导管,在某些中心更是成为最主要的微导管24。Maimon等24对该中心连续治疗的43例脑AVM患者进行了回顾性分析,发现,采用Sonic微导管注射Onyx的手术,注射体积远远大于采用常规微导管的手术,并且完全栓塞率也相对较高,高达55%,高于同时期其他研究的结果。Apollo微导管进入临床使用的时间较晚,Herial等25在2014年做了第一个有关采用经Apollo微导管Onyx栓塞治疗脑血管畸形的报道,2例脑AVM和1例颅内DAVF病例中,该微导管顺利完成困难的供血供血动脉超选,并可顺利拔管。在近年来提出的治愈性栓塞治疗中,头端可解脱微导管也成为最常用的栓塞微导管6。除了可以明显延长注射时间,减少导管留置风险以及拔管出血的风险等优点以外,头端可解脱微导管在应用过程中还存在一些问题。在进行可解脱微导管的准备时,要注意对微导管尤其是解脱点的保护,以免在使用前发生导管头端的解脱。在体外准备时,导丝进入微导管后,建议提起导管较硬的部分,以使较软的头端下垂,以防止导丝从内部损伤到解脱点,导致体外解脱。微导管超选到位以后,在注胶的过程中要注意控制注射的力度,以防止在注射过程中发生导管头端的解脱,否则,推注的栓塞材料可能会从解脱点溢出粘连导管,造成拔管困难以及误栓正常血管。
脑动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)是神经外科常见的血管性疾病,也是目前最为复杂,治疗最为困难的脑血管病。一般认为脑AVM是一种先天性的脑血管发育异常,在病变部位脑动脉与静脉之间缺乏正常的毛细血管,动脉通过异常发育的血管网与静脉相通,形成脑动静脉之间的短路,并产生一系列的脑血液动力学上的紊乱,从而产生相应的临床症状。其主要的临床表现为脑出血,癫痫和局灶性神经功能缺损。平均诊断年龄为28.3岁,且具有较高的死亡率和致残率,因而备受神经外科医生的关注,针对其治疗,近年来开展了较多研究。一、流行病学和自然病史脑AVM的发病率约为15~18个每十万人,每年总的检出率约为1个每十万人,其中半数以上的患者以出血为表现,发现时表现为出血的约为0.55每年每十万人。如果脑AVM以出血为表现,其后的出血风险则明显增加。另外,合并深部静脉引流、相关动脉瘤以及位于深部的AVM出血的风险亦显著增加。对于业已出血,位于深部的且合并深部静脉引流的AVM,年再出血率可高达34%,而对于未出血,且部位表浅并合并浅表静脉引流的AVM,年出血率仅为0.9%。总的而言,以出血为表现的患者,年再出血率(4.5%~34%)显著高于未出血的患者(0.9%~8%),因此,虽然尚缺乏相应的随机对照研究的证据,以出血为表现的AVM,仍然建议积极进行外科治疗。对于未出血的AVM是否积极进行外科干预,一致是近年来神经外科、介入神经外科界争论的焦点。虽然近年来的观察性研究认为治疗相关的病死率明显下降,但是,无论采取何种治疗方法,仍有一定的致死和致残的风险。这也是目前正在进行的未出血脑AVM多中心随机临床试验(A Randomized Multicenter Clinical Trial of Unruptured Brain AVMs,ARUBA)开展的背景。虽然从该临床试验开展之初至今,不断有针对伦理学和试验设计等方面的质疑,比如纳入标准过于宽泛,随访时间过短等等,ARUBA仍可望能够获得更为精确的结果以指导临床,针对未出血的AVM选择合适的治疗方案。二、治疗方案的选择脑AVM由于其复杂性和高致死致残率,多年来一直是神经外科的棘手问题,治疗效果欠佳。目前治疗的首要目标是防止出血,次要目标在于控制癫痫和局灶性神经功能缺损。脑AVM的治疗方法主要有:显微外科手术切除、介入栓塞治疗、立体定向放射治疗以及上述三种方式的联合治疗。治疗方案的选择依赖于AVM的临床表现和对脑AVM构筑学的理解,包括分型、部位、大小、供血动脉、回流静脉、循环时间以及合并的异常结构(如动脉瘤、动静脉瘘)等。治疗方案应结合患者的临床状况,做到个体化。显微外科手术是治疗AVM的传统方法,Spetzler –Martin分级(SMG)I、II型的AVM手术并发症的风险很小,并可以术后即刻治愈,但毕竟是侵入性的治疗;SMG III型及以上分型的AVM,显微外科手术的风险则显著增加。立体定向放射外科治疗是(Stereotactic radiosurgery,SRS)利用大剂量的高能质子束从多个角度一次性聚集在靶点组织上达到摧毁靶点治疗疾病目的的治疗方法,应用于AVM,其作用机制是促使畸形血管的内皮细胞增殖、血管壁增厚、管腔狭窄、最终导致畸形血管闭合。对于直径小于3.5cm的脑AVM有效,近来的报道提示尤其对于年轻患者以及未出血的AVM,经SRS治疗后闭塞率较高。但是畸形团的完全闭塞需要1-3年的时间,这段时间内有延迟出血的风险,并且并不都能获得治愈;而且对于老年,高级别,病灶较大,临近功能区的AVM,迟发性并发症的风险亦明显升高。随着血管内治疗技术的不断发展成熟,介入栓塞治疗目前已是国内外治疗AVM的重要措施之一。其主要目的在于:1)治愈性栓塞:即完全栓塞畸形团,使畸形团和引流静脉不再显影;2)靶点栓塞:主要是针对AVM相关的出血危险因素如动脉瘤、高流量的动静脉瘘等进行栓塞,降低病变出血的风险;3)综合治疗的一部分:手术切除前或立体定向放射治疗前栓塞,缩减体积,降低出血风险,以有利于手术的进行或放射外科的治疗。单纯采用介入栓塞治疗脑AVM解剖治愈率较低,一般将其作为综合治疗的一部分或进行靶点栓塞以降低出血风险和相关并发症。近年来,Onyx成功应用于临床,在AVM介入栓塞治疗领域取得了长足的进步,结合球囊等多种辅助材料的应用,使得小型和部分中型的AVM仅通过介入栓塞治疗获得解剖治愈成为可能。目前比较认可的治疗方法选择原则是:1)位于皮层浅表的小型脑AVM(小于3cm),首选显微外科手术;对于单一动脉供血,微导管易于到位的AVM,也可首选血管内栓塞。2)位于重要部位未出血的小型脑AVM(小于3cm),首选立体定向放射治疗;对于非过路供血型的,也可首选血管内栓塞。3)中等大小的脑AVM(3~6cm),根据病灶的血管构筑学情况,可以先行栓塞,减小病灶的体积,以利于显微外科手术或立体定向放射治疗。4)对于大型脑AVM(大于6 cm),各种治疗方法的风险都很大,可行分次介入栓塞,靶向栓塞并减少畸形血管团体积,最终闭塞畸形团或再行放射或手术治疗。5)伴发于脑AVM相关动脉瘤宜采用介入栓塞治疗,对于单纯动静脉瘘也应首选介入栓塞。总体而言,目前,对于AVM治疗方案的选择仍缺少明确的规范,对于同时适合上述三种治疗方法的小型AVM,尚缺乏RCT来比较不同治疗方法的有效性和安全性。对于体积较大的AVM,综合治疗可能是AVM最安全,最有效的治疗方法,但是由此导致的治疗风险的叠加亦是不容忽视的问题。三、深部功能区AVM的治疗 深部功能区AVM包括基底节区、丘脑以及脑干AVM,一直是脑AVM治疗的难点。考虑到其自然史,对于无症状的未出血AVM,可以选择保守观察。但是对于业已出血和合并神经功能缺损的AVM,则必须进行相应的处理。与其他部位AVM治疗方法的选择不同,栓塞治疗通常应用于非过路供血型的AVM,体积较大的AVM放射治疗前缩减体积以及AVM相关性动脉瘤的治疗。当AVM位于脑干软膜下相对比较表浅的部位时,亦可以采用显微外科手术治疗。一般而言,SRS是深部功能区首选的治疗方法,尤其是小型的功能区AVM。近来有关SRS治疗功能区AVM的研究认为,其治愈率可达39%~73%。治疗相关的神经功能缺损是深部功能区AVM治疗的主要并发症,新近一项针对脑干AVM治疗的多中心研究显示,40%采用介入栓塞的患者术后症状加重,高于以往报道的28%,且部分栓塞的患者并不能降低出血风险;显微外科手术的并发症发生率60%,远高于以往报道的9%~22%,虽然病例数较少,但亦提示即使熟练的神经外科医生操作,仍有相当高的手术并发症;虽然在三种治疗方法中,SRS具有最高的畸形团消除情况/并发症发生率比值,但术后永久并发症占仍然达到17%。精确定位畸形团,避免正常脑组织损伤是深部功能区AVM治疗的关键。近年来,功能磁共振迅猛发展,弥散张量成像可以精确定位传导束的位置,为SRS确定聚焦区域提供了有力的工具。另外,在介入栓塞过程中应用运动诱发电位等电生理监测,也可以有效减少功能区AVM介入栓塞术后并发症的可能性,这些技术的进一步应用将为深部功能区AVM的治疗带来更为光明的前景。
硬脑膜动静脉瘘是一种少见的血管畸形,占所有颅内血管畸形的10%-15%。1.概念:所谓硬脑膜动静脉瘘,其实质是发生在“硬脑膜”及其附属结构上的“动静脉瘘”。要弄清楚硬脑膜动静脉瘘,首先要弄清什么是硬脑膜,什么是动静脉瘘。硬脑膜是覆盖在脑组织表面,颅骨内侧面的坚韧而有光泽的双层膜,兼具脑膜和颅骨骨膜的作用。在两层之间,有些部位形成通过静脉血流的管道,称硬膜静脉窦;硬脑膜内层向内形成皱襞,其伸入大脑半球间的部分,称大脑镰;而伸入大脑与小脑之间的部分,则称小脑幕。这些都可成为硬脑膜的附属结构。硬脑膜的血管除静脉窦外,两层膜中间富含动脉血管。所谓动静脉瘘则是动脉血管和静脉血管之间的直接短路,可先天存在或因后天各种因素导致。动静脉瘘可以发生在全身各个含有血管系统的部位。当动静脉瘘位于硬脑膜上及其上述附属结构上时,我们将其称为硬脑膜动静脉瘘。2.病因:硬脑膜动静脉瘘目前被公认为后天获得性疾病,常由于外伤、炎症或肿瘤(如脑膜瘤)压迫等原因造成硬膜静脉窦的狭窄或闭塞形成的病理改变,但在10岁以下的患儿脑血管畸形中也常见到,且很少有明显的诱因,因此以往也一度被认为是先天性原因造成的。本病病因复杂,可能与以下因素有关:1)硬膜窦的炎症或血栓形成:一般认为硬脑膜动静脉瘘常常与脑静脉窦的血栓形成并存,并与手术,创伤,感染,炎症等因素有关。血栓性静脉炎、创伤、颅内手术或硬脑膜静脉血栓形成等慢性刺激可引起硬脑膜静脉窦的炎症反应,炎性细胞能分泌很强的促进血管生成的刺激因子,在这些因子作用下新生血管形成并在小动脉水平出现病理性分流。2)静脉窦狭窄及静脉高压:硬脑膜静脉窦中大量的动脉化血流刺激,可造成血管内膜损伤或血管狭窄甚至闭塞,造成引流静脉梗阻和阻力增加。常见诱因有头外伤、颅脑手术和临床可致高凝状态的疾病如:怀孕、感染等。静脉窦血栓形成和伴随的静脉高压与DAVF的发生有密切关系。正常情况下,在临近静脉窦的硬脑膜内存在细小的动静脉交通枝,它们平时处于关闭状态。当上述各种因素引起静脉窦内压力增高时,这些胚胎性的动静脉交通开放,动静脉间的短路形成。3)体内激素水平改变,好发于女性。当体内雌激素水平改变时,血管壁弹性降低,脆性增加,并扩张迂曲,加上血流的冲击,易形成瘘。4)血管肌纤维发育不良,属先天性疾病,血管弹性较差,可与静脉形成瘘。3.临床表现:硬脑膜动静脉瘘的临床表现多样,可以仅表现为轻微的症状,亦可表现为致命的脑出血。其中,颅内杂音、颅内出血和眼部症状最常见,少见的还有脊髓功能障碍,急进性的认知功能下降和癫痫。DAVF的临床表现与其静脉引流密切相关,由于其静脉引流的多样性,所以临床症状呈多样性,而静脉引流的方式决定了临床表现的轻重和患者的预后。经岩上窦、岩下窦引流和侧窦区的DAVF通常首先表现为耳鸣;经眼静脉引流的DAVF表现为眼球突出、结膜充血等眼部症状;经皮层静脉引流的患者可表现为脑出血和神经功能障碍;经深部静脉引流并合颅内压增高者可表现为昏迷或认知功能急进性下降。其中以脑出血和神经功能障碍最为严重。脑出血可以表现为各种形式,比较常见的是脑内血肿和蛛网膜下腔出血。表现为颅内出血的患者,两周内再出血的风险可高达35%。由于不同部位的DAVF静脉引流方式常有不同,因此,其临床表现也与瘘口的部位有关。海绵窦区动静脉瘘常经眼静脉引流,所以通常以结膜充血、水肿和视力障碍起病,甚至搏动性突眼,其亦多合并岩上窦、岩下窦引流,亦多合并颅内杂音或耳鸣。侧窦及颈静脉孔区动静脉瘘:常见搏动性耳鸣,有些出现头痛等。上矢状窦区动静脉瘘常引起肢体活动障碍,严重者可出现意识障碍。前颅窝底和天幕区的DAVF由于邻近部位缺少静脉窦,通常仅通过皮层静脉引流,多表现为颅内出血。4.诊断:与其他任何疾病的诊疗过程相似,颅内DAVF的诊断也需要结合临床症状、体格检查和辅助检查等临床资料。由于其发病率相对较低,临床表现却复杂多样,多就诊于不同科室,如眼部症状的首诊科室常常为眼科,以颅内杂音、耳鸣为首发症状的通常先到耳鼻喉科就诊,以痴呆、癫痫等为表现的通常会先就诊于神经内科,以脊髓功能障碍的亦会到骨科就诊,通常经部分辅助检查提示颅内异常,或出现新的临床症状才就诊于神经外科。常规的头颅CT和MRI检查通常可以发现病变部位紊乱的血管流空,尤其是静脉窦、引流的皮层静脉的异常扩张或其他表现。例如海绵窦区DAVF以眼部症状为表现的通常合并眼上静脉扩张,窦汇区DAVF经常合并双侧横窦闭塞或狭窄,皮层静脉广泛迂曲扩张,前颅窝底DAVF常合并额极静脉扩张。这些间接征象提示可能存在DAVF,但CT和MRI检查不能作为排除性的筛查手段。基于CT和MRI血管成像的CTA和MRA检查可以部分重建病变的三维血管构筑学结构,但由于空间和时间分辨率限制,仍不能清晰显示病变结构和低流量的病变。因此,全脑血管DSA检查仍是诊断DAVF的金标准。脑血管造影还是诊断该疾病的金标准。一旦临床表现和一般辅助检查提示该诊断,医生一般会安排进行详细的脑血管造影检查,以确诊并明确分型,制定治疗方案。DAVF的血管造影通常较动脉瘤、缺血性脑血管病和脑AVM要复杂得多,需要超选颅内外所有可能参与供血的供血动脉进行,详细的脑血管造影一般要明确瘘口位置、供血动脉来源、引流静脉特征和脑循环紊乱情况,以解释临床症状和判断预后,制定治疗方案。超选择性脑血管造影是确诊和研究本病的唯一可靠手段。5.临床分型:是否会导致脑出血、局灶性神经功能缺损、认知功能障碍、癫痫、视力下降等是评价硬脑膜动静脉瘘是否严重的主要指标,是否会产生这些恶性表现,与该疾病的血管构筑学主要是静脉引流有关。随着人们对于该疾病的病程和结构认识的进一步深入,许多学者提出了不同的分型方法来评价和预测该疾病的严重程度和临床进程。影像学检查是临床分型的依据。大多是根据引流静脉进行分型,主要有1995年美国的Borden和法国的Cognard等分别提出的分型。Borden将DAVF分为三型,I型为瘘直接经硬膜静脉窦或者硬膜静脉引流;II型经硬膜静脉窦或者硬膜引流,并且伴有皮层静脉的逆向引流;III型为直接经皮层静脉引流。I型瘘通常表现为良性进程,一般仅有颅内杂音或颅神经损害;II型瘘可能表现为颅内出血或者神经功能缺损;III型瘘颅内出血和神经功能缺损的可能性则更大。Cognard将瘘分为五型,与Borden分型相似,其也将引流静脉作为主要指标,但对窦内血流风向和皮层静脉的部位和扩张与否进行了详细划分。另外,国内凌峰亦有相似的分型方法。针对各部位DAVF,尚有不同的分型方法,如Lalwani等针对横窦-乙状窦区DAVF的四型法。根据DAVF发生的不同部位,Geibprasert等提出了基于胚胎学基础的三型法。其中,最常用的还是Cognard五型六分法。这些分型方法在判断疾病的预后上有明显的优势。但是与治疗方法的选择尚缺乏直接的联系。目前,尚缺乏更加全面、能够指导临床治疗的分型方法,有待于进一步临床总结。6.治疗:目前DAVF的治疗方法有多种,包括保守疗法、血管内治疗、手术、立体定向放射治疗,以及上述两种甚至两种以上方法的联合治疗。如前面所讲的一样,保守治疗适用于部分Borden I型DAVF,包括颈动脉压迫、压迫眼球等。血管内栓塞治疗根据治疗途径可以分为经动脉入路,静脉入路及动静脉联合入路,开颅手术可以治疗部分硬脑膜动静脉瘘,对于瘘口小、复发或者参与的瘘可以采用立体定向放射治疗,对于不同类型、不同部位的DAVF,医生会根据情况选择合适的治疗方法。上述各方法中,介入栓塞治疗是目前最常应用也是最为重要的治疗方法。根据治疗途径,又可以分为经静脉、经动脉和经动静脉联合入路。经皮穿刺股静脉是目前经静脉途径中最常用的疗法,经此途径能到达多数病变区域,如经该途径栓塞海绵窦区、上矢状窦、横窦、窦汇、颈静脉球区等大部分硬脑膜动静脉瘘;若某些病变经股静脉途径不能达到,如海绵窦区的DAVF,可能需要直接穿刺眼静脉甚至直接穿刺海绵窦;某些部位如上矢状窦区由于下游入路堵塞等因素,可能需要直接颅骨钻孔穿刺病变的静脉窦的办法进行。对于静脉入路较难到达或者风险较大的DAVF,可以选择经动脉入路以液体栓塞材料栓塞,主要是Borden III型的DAVF,例如前颅窝底、天幕区以及部分凸面的DAVF;另外,以往认为经静脉途径栓塞的部分I、II型瘘,如上矢状窦、侧窦或窦汇区的DAVF,经动脉入路亦可以达到同样的效果,且更为简便,目前亦多采用经动脉入路栓塞。动静脉联合入路主要用于多瘘口复杂的瘘,一般需要多次进行。7.预后:随着人们对于该疾病的血管构筑学认识的不断提高,诊疗水平的不断进步尤其是栓塞技术和各种栓塞材料的进展,硬脑膜动静脉瘘的治愈率明显提高,部分复杂硬脑膜动静脉瘘也从不可治到可治,从以往只能姑息性治疗到完全治愈。但是,仍然有极少部分多瘘口复杂硬脑膜动静脉瘘虽经多种治疗方法仍进一步发展。正如前面所讲的,硬脑膜动静脉瘘是一种复杂少见的颅内血管畸形,需要手术者对于该疾病的血管构筑学有充分的认识,并以治愈为目的制定完善的手术方案,选择合适的栓塞材料,否则,不但不能治愈疾病,并发症的机会增多,甚至给进一步治疗带来更大的障碍。对于已经存在的局灶性神经功能缺损,如失明、肢体功能缺损等,术后可能有一定程度的恢复,但是完全康复的可能性不大;对于颅内压增高导致的神经功能缺损,比如认知功能下降、急进性型昏迷,如果发生的时间不长,疾病完全栓塞后,有完全恢复的可能。虽然该疾病的治疗手段不断完善,治愈率不断提高,但是仍然不能完全避免可能出现的并发症,可能遗留一定的并发症,严重时甚至可能出现生命危险。主要的后遗症可能有颅神经损伤如面瘫、失明、复视、面部感觉障碍,局灶性神经功能缺损如语言功能障碍、肢体偏瘫等等。
癫痫发作是脑血管畸形(AVM)的主要临床表现之一,约占全部病人的15%~47%。近20余年来,由于介入和显微手术技术的发展,AVM的治疗取得了长足的进步,对于以癫痫为表现的患者术后癫痫的控制也取得了满意的疗效,但各种治疗方法对于癫痫的控制情况有所差异。脑AVM的癫痫症状可在颅内出血时发生,也可单独出现。伴有脑出血的癫痫与血液的刺激有关,绝大部分患者不会有持续的癫痫发作,部分反复癫痫发作的患者,在抗癫痫药物治疗的情况下,待血肿吸收后,大部分患者可以停药而不发癫痫,仅少部分患者,可能由于血肿机化、胶质增生等因素在周围形成致痫灶。单独出现的癫痫的发生原因是由于“盗血”使周边脑组织局部缺血,发生胶样改变而形成癫痫灶;另外,位于颞叶的动静脉畸形还具有点火作用(kindling effect),也会造成癫痫发作。脑AVM治疗后,癫痫是否缓解与导致癫痫的因素是否消除有关。显微手术由于可以直接切除脑AVM,最大程度地消除致痫因素,术后癫痫改善的效果最为确切。1993年梅约诊所(Mayo Clinic)Piepgras等统计了该医院20年经显微外科切除的280例脑AVM,其中,其中117例术前有癫痫发作,110例获得随访。83%的患者未再发作癫痫,且有48%的患者无需服用抗癫痫药物;17%的患者仍有间歇性的癫痫发作,但其中约绝大部分患者较术前有所改善,当然,其余的患者与术前相似甚至加重。介入栓塞治疗可以部分消除AVM的“盗血”以及“点火作用”,在控制癫痫方面也有一定的疗效。我们和天坛医院的经验都证实,70%以上的以癫痫为表现的患者,畸形大部分或完全栓塞后,癫痫症状可以得到很好的控制。单纯立体定向放射治疗亦可以控制癫痫发作,2004年来自梅约诊所的一组资料证实,放射治疗后3年随访时,78%的患者癫痫得到较好控制,其中,51%的患者未再发作。 可见无论采用何种方法治疗,对会对AVM引发的癫痫有较好的控制作用,当然部分患者在经过上述治疗后仍需要口服抗癫痫药物,但多能经过合并的药物治疗控制癫痫发作。
虽然相对于手术切除,大多数AVM介入栓塞治疗的风险较小,但由于血管畸形结构的复杂性,脑血管的特殊功能性,脑血流改变的不可预知性以及栓塞材料的不可控性,仍然有一定的手术意外发生。按照Berenstein等分析的一组病例,AVM栓塞术术后死亡的风险为1~2%,严重损伤的风险为1.5%,轻度和短暂损伤的发生率分别为9%和11%,新发癫痫(即手术前无癫痫发作,术后新出现癫痫症状)的发生率为3%。造成上述结果的原因可能为脑出血、脑栓塞等等。脑出血可能发生在手术中或手术后。术中脑出血的可能与操作有关,更多的则可能与脑AVM的特殊结构有关;术后出血则可能与“正常灌注压突破”有关,亦可能与残留的畸形团有关。所谓“正常灌注压突破”,是指AVM周边脑组织内的小动脉及毛细血管不能在畸形栓塞之后适应突然增加的血流量和压力,导致出血。无论是术中还是术后出血,其严重程度与出血量的大小有关,严重时可能有生命危险,必要时还需要手术清除血肿,根据情况可能需要同时作畸形的切除手术,术后可能遗留一定的神经功能障碍。若血肿量小,医生也会根据情况在密切观察的情况下进行保守药物治疗。脑梗塞或脑栓塞则更多与栓塞材料的异位栓塞有关。所谓异位栓塞,就是在介入栓塞的过程中,栓塞材料造成的血管畸形临近或远隔部位正常脑组织或颅神经供血动脉栓塞,从而导致相应神经功能缺损的并发症。在将微导管插入到畸形供血动脉的过程中,期望能尽可能接近畸形团,这是因为畸形的供血动脉在远离畸形团的近端可能还存在向正常脑组织供血的分支,医生在栓塞畸形团的过程中需要避免这些正常供血动脉被栓塞材料堵塞,因此要尽可能接近畸形团,以减少正常脑供血动脉栓塞的风险。但是,由于动静脉畸形的血流量大,某些小的正常供血动脉由于“盗血”显影不良或者不显影,而由于畸形供血动脉通常极为迂曲,插入越深发生这些动脉出血的危险性则越大。因此,在这种情况下,较早地注射栓塞材料可能会发生原来不显影的正常供血动脉的栓塞。另外,由于各供血动脉通过畸形团发生交通,通过一支供血动脉栓塞,栓塞材料可能经畸形团弥散到其他供血动脉,弥散过多时可能造成其近端的正常供血动脉栓塞;再者,液体栓塞材料除了可以顺血流向前弥散外,还可能向供血动脉近端返流,这些都可能造成正常脑供血动脉的栓塞,在侧枝代偿不足的情况下,可能造成相应区域脑组织缺血坏死,引起一定的神经功能缺失,该并发症的严重程度与畸形和异位栓塞的部位和面积有关。另外,采用聚合胶或者Onyx栓塞材料栓塞脑AVM时,医生通常希望尽可能经一支供血动脉栓塞较大范围的畸形团,这样可能需要持续较长时间的注射,可能带来一定距离的返流。在这种情况下,微导管头端可能被聚合胶或Onyx粘住。这时,如果贸然拔管,极有可能过度牵拉畸形团内的胶,导致畸形团周边的小血管撕裂,发生出血。所以,在反复尝试以后,医生可能会选择将微导管留在体内,而不是拔除微导管。但是无论如何,正如前面所讲的,与血管畸形本身面临的风险,介入栓塞发生这种严重并发症的风险相对较小,而且即使出现上述意外情况,大多数仅造成轻微或短暂的功能缺损,因此,对于自然病程中风险较大的患者,医生在权衡利弊的情况下还是会建议积极进行治疗。
所谓的脑AVM栓塞治疗是经血管内途径采用各种材料堵塞畸形血管团或者供血动脉的一种治疗方法。近些年来,由于各种材料包括栓塞材料和导管导丝材料的不断进步,这一治疗得到了极大的发展,将许多高级别的AVM从无法治疗变为可治,将低级别AVM的治疗变得风险明显减小或治疗相对简单,业已成为脑AVM最主要的治疗手段之一。这一方法的最大特点是仅通过大腿根部作一5mm左右的小切口即可完成。其具体做法是:在脑血管造影明确诊断的情况下,经脑血管造影处的动脉鞘插入导管,沿胸腹部大动脉置于颈部动脉,再经该导管插入一根微导管,该微导管头端外径仅为0.5mm左右,在更细的微导丝支撑下,将微导管头端送达AVM的供血动脉内,直至非常接近畸形团,随后通过微导管注入栓塞材料使堵塞畸形血管团闭塞。以往用到栓塞材料有真丝线段、颗粒等,由于这些材料颗粒较大,仅能栓塞供血动脉及部分畸形团,有再通的可能,目前仅用于合并高流量瘘AVM的栓塞。目前常用的材料有弹簧圈、聚合胶和Onyx。聚合胶和onyx都是液体栓塞材料,可以通过动脉端注射后弥散到整个畸形团内,进入血管接触血液后即凝固,可以最大限度地栓塞畸形团。这些液体栓塞材料为永久性栓塞材料,凡是胶弥散并堵塞的血管,不会发生再通。以往该技术仅作为显微外科手术切除AVM的补充,主要用于重要功能区AVM的治疗或者用于大型AVM手术前部分栓塞以缩小体积,减少供血动脉。按照Spetzler-Martin分级,3-5级的患者都建议首先行栓塞治疗。目前,随着材料的进展和介入治疗技术的进步,绝大多数的AVM可以通过介入栓塞治疗消除或最大程度减少出血风险,结合立体定向放射治疗,可以获得治愈。近年来,方法上的改进也使得一些患者可以单纯通过血管内栓塞治疗获得彻底治愈。图 脑AVM的治愈性栓塞